埃默里大学医学院的研究人员最近对阿尔茨海默病 (AD) 患者的大脑进行了大规模分析。他们的研究结果发表在《自然神经科学》杂志上，揭示了蛋白质共表达模块中一系列与疾病相关的变化，这些变化在检查同一大脑区域的 RNA 网络时并未发现。

进行这项研究的团队是加速阿尔茨海默病药物伙伴关系 (AMP-AD) 联盟的一部分，该联盟是不同政府、行业、学术和非营利组织之间的合作。AMP-AD 联盟的主要任务是为 AD 开发新的药物靶点和生物标志物。

为此，参与组织正在使用多组学方法（即生物分析方法）和其他系统生物学工具来检查疾病的复杂病理生理学。这反过来又有助于确定新的药物靶点和疾病生物标志物。埃默里大学医学院的小组特别关注蛋白质组学领域（即探索蛋白质组及其功能的研究）。

进行这项研究的研究人员之一埃里克约翰逊告诉医学出版社：“我们通过观察 AD 患者大脑中发生的蛋白质组学变化，采取了一种公正的发现方法。” “我们工作背后的基本思想是，AD 大脑中发生了很多事情，我们想要描述这些病理变化的全貌。”

2020 年，约翰逊和他的同事发表了一篇论文，通过分析数百个大脑的图像，量化了大约 3000 种蛋白质，以具体描述与 AD 相关的蛋白质组变化。在之前的工作的基础上，该团队现在着手深入研究 AD 患者的大脑，进一步研究与其他类型的组学数据相关的蛋白质组学变化。

研究人员分析了来自宗教秩序研究和记忆与衰老项目 (ROSMAP) 和横幅太阳健康研究所的大约 500 个大脑。为了进行分析，他们使用了最近开发的先进的基于质谱的蛋白质组学方法。这使他们能够量化他们分析的脑组织中的近 9000 种蛋白质，这几乎是他们之前研究中量化的蛋白质数量的三倍。

“这种方法使我们能够对 AD 大脑蛋白质组进行更深入和更丰富的分析，”约翰逊解释说。“我们能够利用来自许多相同组织的遗传和转录组数据，将蛋白质组学发现与这些其他类型的组学数据相结合。衰老项目和横幅队列也具有良好的表型，因此这使我们能够将观察到的变化联系起来到疾病的其他重要方面，例如认知功能。”

通过分析更多的蛋白质，约翰逊和他的同事最终能够查明他们在之前的研究中没有发现的 AD 大脑中重要的蛋白质组变化。其中一些变化与与β-淀粉样肽聚集相关的蛋白质有关。淀粉样蛋白-β 肽聚集成斑块是 AD 的主要特征。

“更好地了解这些蛋白质如何影响β-淀粉样蛋白斑块的形成，或者它们的自然功能如何在β-淀粉样蛋白斑块的存在下发生改变，可以为开发该疾病的药物靶点和生物标志物提供新的途径，”约翰逊说。

研究人员在分析 AD 脑组织时发现的另一组蛋白质是参与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号传导和能量代谢的蛋白质。这些蛋白质被发现与认知衰退密切相关。

“有趣的是，这两组蛋白质变化以及大脑中的许多其他蛋白质变化都没有在 RNA 水平上观察到，”约翰逊解释说。“这是一个重要的发现，因为它确实表明我们在尝试理解 AD 时需要查看多种类型的数据。”

在接下来的研究中，约翰逊和他的同事计划对受其他神经退行性疾病影响的患者的大脑进行类似的分析。这将帮助他们确定他们揭示的蛋白质组变化是否是 AD 特有的，或者它们是否也与其他疾病有关。

“我们还希望利用这个更深层次的蛋白质组数据集来更好地了解 AD 的不同亚型，”约翰逊补充道。“最后，我们有兴趣利用这项研究的结果来推进我们对 AD 生物标志物开发的努力。”